Cet article a été rédigé par Anthony King et publié à l'origine dans Nature
Les médicaments anticancéreux sont généralement utilisés de façon dispersée. Les chimiothérapies touchent inévitablement les cellules saines tout en détruisant les tumeurs, ce qui entraîne une série d'effets secondaires. Il est également difficile pour un médicament anticancéreux de trouver et de détruire une tumeur entière - certaines sont difficiles à atteindre, ou difficiles à pénétrer une fois qu'elles sont localisées.
L'injection d'un bataillon de minuscules robots dans une personne atteinte d'un cancer est une alternative dont on rêve depuis longtemps. Ces machines miniatures pourraient naviguer directement vers une tumeur et déployer intelligemment une charge thérapeutique là où elle est nécessaire. "Il est très difficile pour les médicaments de franchir les barrières biologiques, telles que la barrière hémato-encéphalique ou le mucus de l'intestin, mais un microrobot peut le faire", explique Wei Gao, ingénieur médical à l'Institut de technologie de Californie à Pasadena.
Partie de Nature Outlook : Robotique et intelligence artificielle
Il s'est notamment inspiré du film Fantastic Voyage de 1966, dans lequel un sous-marin miniaturisé part en mission pour retirer un caillot de sang dans le cerveau d'un scientifique, piloté à travers la circulation sanguine par un équipage tout aussi réduit. Bien que la majeure partie du film relève de la science-fiction, les progrès réalisés ces dix dernières années dans le domaine des machines médicales miniatures ont permis d'expérimenter pour la première fois sur des animaux.
Il existe aujourd'hui de nombreux robots à l'échelle du micromètre et du nanomètre qui peuvent se propulser dans des milieux biologiques, tels que la matrice entre les cellules et le contenu du tractus gastro-intestinal. Certains sont déplacés et dirigés par des forces extérieures, telles que les champs magnétiques et les ultrasons. D'autres sont mus par des moteurs chimiques embarqués, et certains sont même construits sur des bactéries et des cellules humaines pour tirer parti de la capacité intrinsèque de ces cellules à se déplacer. Quelle que soit la source de propulsion, on espère que ces minuscules robots seront capables d'administrer des thérapies à des endroits qu'un médicament seul ne pourrait pas atteindre, par exemple au centre des tumeurs solides. Cependant, même si les personnes travaillant sur les nano- et microrobots médicaux commencent à collaborer plus étroitement avec les cliniciens, il est clair que la technologie a encore un long chemin à parcourir dans son fantastique voyage vers la clinique.
La poésie en mouvement
L'un des principaux défis pour un robot opérant à l'intérieur du corps humain est de se déplacer. Dans Le Voyage fantastique, l'équipage utilise les vaisseaux sanguins pour se déplacer dans le corps. Cependant, c'est ici que la réalité doit immédiatement diverger de la fiction. "J'adore le film", déclare le roboticien Bradley Nelson, en montrant une copie du film dans son bureau de l'École polytechnique fédérale de Zurich (EPFZ), en Suisse. "Mais la physique est épouvantable. Les minuscules robots auraient beaucoup de mal à nager contre le flux sanguin, ajoute-t-il. Au lieu de cela, ils seront d'abord administrés localement, puis se déplaceront vers leurs cibles sur de courtes distances.
En matière de conception, la taille compte. "La propulsion dans les milieux biologiques est d'autant plus facile que la taille est petite, car en dessous d'un micron, les robots glissent entre les réseaux de macromolécules", explique Peer Fischer, chercheur en robotique à l'Institut Max Planck pour les systèmes intelligents de Stuttgart, en Allemagne. Les robots ne mesurent donc généralement pas plus de 1 à 2 micromètres de diamètre. Cependant, la plupart ne descendent pas en dessous de 300 nanomètres. Au-delà de cette taille, il devient plus difficile de les détecter et de les suivre dans les milieux biologiques, ainsi que de générer une force suffisante pour les déplacer.
Les scientifiques ont plusieurs possibilités pour faire bouger leurs robots. Certains optent pour une alimentation externe. Par exemple, en 2009, M. Fischer, qui travaillait à l'époque à l'université Harvard de Cambridge, dans le Massachusetts, avec son collègue Ambarish Ghosh, spécialiste de la nanorobotique, a conçu une hélice en verre d'une longueur de 1 à 2 micromètres seulement, qui pouvait être mise en rotation par un champ magnétique.1. Cela permettait à la structure de se déplacer dans l'eau et, en ajustant le champ magnétique, elle pouvait être dirigée avec une précision de l'ordre du micromètre. Dans une étude de 20182Fischer a lancé un essaim de micropropulseurs dans l'œil d'un porc in vitro et les a fait voyager sur des distances centimétriques à travers l'humeur vitrée semblable à un gel jusqu'à la rétine - une démonstration rare de propulsion à travers un tissu réel. L'essaim a pu se faufiler dans le réseau de biopolymères de l'humeur vitrée grâce, en partie, à un revêtement d'huile de silicone et de fluorocarbone appliqué sur chaque hélice. Inspiré par la surface glissante que la sarracénie carnivore Nepenthes utilise pour attraper les insectes, ce revêtement minimise les interactions entre les micropropulseurs et les biopolymères.
L'utilisation d'ultrasons est une autre façon de fournir une propulsion à partir de l'extérieur du corps. Un groupe a placé des noyaux magnétiques à l'intérieur des membranes des globules rouges3qui transportent également des composés photoréactifs et de l'oxygène. La forme biconcave particulière des cellules et leur densité supérieure à celle des autres composants sanguins ont permis de les propulser à l'aide de l'énergie ultrasonique, un champ magnétique externe agissant sur le noyau métallique pour assurer la direction. Une fois les robots en position, la lumière peut exciter le composé photosensible, qui transfère l'énergie à l'oxygène et génère des espèces réactives de l'oxygène pour endommager les cellules cancéreuses.
Ce détournement de cellules s'avère avoir des vertus thérapeutiques dans d'autres projets de recherche. Certaines des stratégies les plus prometteuses pour le traitement des tumeurs solides font appel à des cellules humaines et à d'autres organismes unicellulaires auxquels on ajoute des éléments synthétiques. En Allemagne, un groupe dirigé par Oliver Schmidt, chercheur en nanosciences à l'université de technologie de Chemnitz, a conçu un robot biohybride à base de spermatozoïdes.4. Il s'agit de cellules mobiles parmi les plus rapides, capables d'atteindre une vitesse de 5 millimètres par minute, explique M. Schmidt. L'espoir est que ces puissants nageurs puissent être exploités pour délivrer des médicaments aux tumeurs de l'appareil génital féminin, guidés par des champs magnétiques. Il a déjà été démontré qu'ils peuvent être guidés magnétiquement jusqu'à une tumeur modèle dans une boîte de Pétri.
Crédit : Leibniz IFW, Dresde
"Nous pourrions charger efficacement des médicaments anticancéreux dans la tête du spermatozoïde, dans l'ADN", explique M. Schmidt. "Le spermatozoïde peut alors fusionner avec d'autres cellules lorsqu'il les heurte. À l'université chinoise de Hong Kong, le nanoroboïste Li Zhang a créé des micro-nageurs à partir de microalgues Spirulina recouvertes de magnétite minérale. L'équipe a ensuite suivi un essaim de ces nageurs à l'intérieur de l'estomac de rongeurs en utilisant l'imagerie par résonance magnétique.5. Les biohybrides se sont révélés capables de cibler sélectivement les cellules cancéreuses. Ils se dégradent également progressivement, réduisant ainsi la toxicité indésirable.
Une autre façon de faire bouger les micro- et nanorobots est de les équiper d'un moteur chimique : un catalyseur entraîne une réaction chimique, créant un gradient d'un côté de la machine pour générer la propulsion. Samuel Sánchez, chimiste à l'Institut de bio-ingénierie de Catalogne à Barcelone, en Espagne, met au point des nanomoteurs animés par des réactions chimiques pour le traitement du cancer de la vessie. Certains des premiers dispositifs utilisaient le peroxyde d'hydrogène comme carburant. Sa décomposition, favorisée par le platine, générait des bulles de gaz d'eau et d'oxygène pour la propulsion. Mais le peroxyde d'hydrogène est toxique pour les cellules, même en quantités infimes, et M. Sánchez a donc opté pour des matériaux plus sûrs. Ses derniers nanomoteurs sont constitués de nanoparticules de silice en nid d'abeille, de minuscules particules d'or et de l'enzyme uréase6. Ces robots de 300 à 400 nm sont mus par la décomposition chimique de l'urée dans la vessie en dioxyde de carbone et en ammoniac, et ont été testés dans la vessie de souris. "Nous pouvons maintenant les déplacer et les voir à l'intérieur d'un système vivant", explique M. Sánchez.
La rupture
Le traitement standard du cancer de la vessie est la chirurgie, suivie d'une immunothérapie sous forme de perfusion d'une souche affaiblie de la bactérie Mycobacterium bovis dans la vessie, afin de prévenir les récidives. Cette bactérie active le système immunitaire de la personne et constitue également la base du vaccin BCG contre la tuberculose. "Les cliniciens nous disent que c'est l'une des rares choses qui n'a pas changé au cours des 60 dernières années", explique M. Sánchez. Selon son collaborateur, l'oncologue urologue Antoni Vilaseca de l'Hospital Clinic de Barcelone, il est nécessaire d'améliorer le BCG en oncologie. Les traitements actuels réduisent les récidives et la progression, "mais nous n'avons pas amélioré la survie", déclare Vilaseca. "Nos patients continuent de mourir.
L'approche des nanorobots tentée par Sánchez promet une livraison de précision. Il prévoit d'insérer ses robots dans la vessie (ou par voie intraveineuse), de les diriger vers le cancer avec leur cargaison d'agents thérapeutiques pour cibler les cellules cancéreuses, en utilisant de l'urée en abondance comme carburant. Il pourrait utiliser un champ magnétique pour le guidage, si nécessaire, mais un remplacement plus simple du BCG par des bots ne nécessitant pas de contrôle externe, peut-être en utilisant un anticorps pour lier un marqueur tumoral, plairait le plus aux cliniciens. "Si nous pouvons administrer notre traitement uniquement aux cellules tumorales, nous pourrons réduire les effets secondaires et augmenter l'activité", explique M. Vilaseca.
Cependant, il n'est pas possible d'atteindre tous les cancers en nageant dans un liquide. Des barrières physiologiques naturelles peuvent empêcher l'administration efficace de médicaments. La paroi intestinale, par exemple, permet l'absorption des nutriments dans la circulation sanguine et offre un moyen d'introduire les thérapies dans l'organisme. "Le tractus gastro-intestinal est la porte d'entrée de notre corps", explique Joseph Wang, ingénieur en nanotechnologies à l'université de Californie à San Diego. Cependant, une combinaison de cellules, de microbes et de mucus empêche de nombreuses particules d'accéder au reste de l'organisme. Pour administrer certaines thérapies, il ne suffit pas d'être dans l'intestin : il faut aussi qu'elles puissent traverser ses défenses pour atteindre la circulation sanguine, et une nanomachine pourrait y contribuer.
En 2015, Wang et ses collègues, dont Gao, ont présenté le premier robot autopropulsé in vivo, à l'intérieur de l'estomac d'une souris7. Leur nanomoteur à base de zinc s'est dissous dans les acides gastriques agressifs, produisant des bulles d'hydrogène qui ont propulsé le robot vers l'avant. Dans le tractus gastro-intestinal inférieur, ils utilisent plutôt du magnésium. "Le magnésium réagit avec l'eau pour produire une bulle d'hydrogène", explique Wang. Dans les deux cas, les micromoteurs métalliques sont encapsulés dans un revêtement qui se dissout au bon endroit, libérant le micromoteur pour propulser le robot dans la paroi muqueuse.
Certaines bactéries ont déjà trouvé leurs propres moyens de se faufiler à travers la paroi de l'intestin. Helicobacter pylori, qui provoque une inflammation de l'estomac, excrète des enzymes uréases qui génèrent de l'ammoniac et liquéfient l'épais mucus qui tapisse la paroi de l'estomac. M. Fischer envisage que les futurs micro- et nanorobots empruntent cette approche pour délivrer des médicaments à travers l'intestin.
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Les tumeurs solides sont un autre endroit où il est difficile d'administrer un médicament. Au fur et à mesure que ces tumeurs malignes se développent, un appétit vorace pour l'oxygène favorise l'apparition d'une surface extérieure couverte de vaisseaux sanguins, tandis qu'un noyau privé d'oxygène s'accumule à l'intérieur. Les faibles niveaux d'oxygène forcent les cellules à l'intérieur à passer au métabolisme anaérobie et à produire de l'acide lactique, créant ainsi des conditions acides. À mesure que le gradient d'oxygène augmente, la tumeur devient de plus en plus difficile à pénétrer. Les médicaments à base de nanoparticules n'ont pas la force nécessaire pour franchir les fortifications d'une tumeur et, en général, moins de 2 % d'entre eux y parviennent.8. Les partisans des nanomachines pensent pouvoir faire mieux.
Sylvain Martel, nanorobotisseur à l'École polytechnique de Montréal au Canada, tente de pénétrer dans les tumeurs solides en utilisant des bactéries qui contiennent naturellement une chaîne de nanocristaux magnétiques d'oxyde de fer. Dans la nature, ces espèces de Magnetococcus recherchent des régions à faible teneur en oxygène. Martel a conçu une telle bactérie pour cibler les cellules cancéreuses actives à l'intérieur des tumeurs.8. "Nous les guidons à l'aide d'un champ magnétique vers la tumeur", explique Martel, en tirant parti des cristaux magnétiques que les bactéries utilisent généralement comme une boussole pour s'orienter. L'emplacement précis des régions à faible teneur en oxygène est incertain, même avec l'imagerie, mais une fois que ces bactéries atteignent le bon endroit, leur capacité autonome se met en marche et elles se dirigent vers les régions à faible teneur en oxygène. Chez une souris, plus de la moitié des bactéries injectées à proximité de greffons tumoraux ont pénétré dans cette région tumorale, chacune chargée de dizaines de liposomes médicamenteux. M. Martel prévient toutefois qu'il reste encore du chemin à parcourir avant que cette technologie ne s'avère sûre et efficace pour le traitement des personnes atteintes d'un cancer.
Aux Pays-Bas, la chimiste Daniela Wilson, de l'université Radboud de Nimègue, et ses collègues ont mis au point des nanomoteurs enzymatiques alimentés par l'ADN qui pourraient, de la même manière, être capables de s'introduire de manière autonome dans les cellules tumorales.9. Les moteurs se dirigent vers des zones plus riches en ADN, telles que les cellules tumorales en cours d'apoptose. "Nous voulons créer des systèmes capables de détecter les gradients de différents carburants endogènes dans le corps", explique M. Wilson, suggérant que les niveaux plus élevés d'acide lactique ou de glucose que l'on trouve généralement dans les tumeurs pourraient également être utilisés pour le ciblage. Une fois en place, les robots autonomes semblent être captés par les cellules plus facilement que les particules passives, peut-être parce que les robots poussent contre les cellules.
Fiction et réalité
Si Fantastic Voyage a été une source d'inspiration pour de nombreuses personnes travaillant dans le domaine de la nanorobotique médicale, certains pensent que le film est devenu un fardeau. "Les gens pensent que c'est de la science-fiction, ce qui les excite, mais d'un autre côté, ils ne prennent pas cela au sérieux", déclare Martel. M. Fischer est lui aussi blasé par l'engouement suscité par le film. "Les gens écrivent parfois de manière très libérale que les nanorobots pour le traitement du cancer sont sur le point d'arriver", déclare-t-il. "Mais il n'y a même pas encore d'essais cliniques en cours.
Néanmoins, les progrès réalisés au cours des dix dernières années ont accru les attentes quant aux possibilités offertes par la technologie actuelle. "Il n'y a rien de plus amusant que de construire une machine et de la regarder bouger. C'est un vrai plaisir", déclare Nelson. Mais voir quelque chose s'agiter sous un microscope n'a plus le même attrait, en l'absence de contexte médical. "On commence à se demander en quoi cela pourrait être utile à la société", ajoute-t-il.
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C'est pourquoi de nombreux chercheurs qui créent des nanorobots à des fins médicales collaborent plus étroitement que jamais avec des cliniciens. "On trouve beaucoup de jeunes médecins qui s'intéressent vraiment à ce que les nouvelles technologies peuvent faire", explique M. Nelson. Le neurologue Philipp Gruber, qui s'occupe de patients victimes d'accidents vasculaires cérébraux à l'hôpital cantonal d'Aarau en Suisse, a entamé une collaboration avec Nelson il y a deux ans, après avoir contacté l'ETH Zurich. Les deux hommes partagent l'ambition d'utiliser des microbots orientables pour dissoudre les caillots dans le cerveau des personnes ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique, soit mécaniquement, soit en administrant un médicament. "Brad sait tout de l'ingénierie", déclare Gruber, "mais nous pouvons le conseiller sur les problèmes que nous rencontrons en clinique et sur les limites des options thérapeutiques actuelles".
Sánchez raconte une histoire similaire : s'il a commencé à parler aux médecins il y a une dizaine d'années, leur intérêt s'est considérablement accru depuis que ses expériences sur les animaux ont débuté il y a trois ou quatre ans. "Nous sommes encore en laboratoire, mais au moins nous travaillons avec des cellules et des organoïdes humains, ce qui est un pas en avant", déclare son collaborateur Vilaseca.
Au fur et à mesure que ces collaborations cliniques prennent racine, il est probable que les applications oncologiques seront les plus précoces - en particulier celles qui ressemblent aux traitements actuels, comme l'infusion de microbots à la place du BCG dans les vessies cancéreuses. Mais même ces utilisations thérapeutiques ne sont probablement pas envisageables avant au moins 7 à 10 ans. À plus court terme, les nanorobots pourraient être utilisés pour accomplir des tâches plus simples, selon ceux qui suivent le domaine de près.
Par exemple, Martin Pumera, nanorobotiste à l'université de chimie et de technologie de Prague, souhaite améliorer les soins dentaires en plaçant des nanorobots sous les implants dentaires en titane.10. Le minuscule espace entre les implants métalliques et le tissu gingival est une niche idéale pour la formation de biofilms bactériens, qui déclenchent des infections et des inflammations. Lorsque cela se produit, il faut souvent retirer l'implant, nettoyer la zone et poser un nouvel implant - une procédure coûteuse et douloureuse. Il collabore avec le chirurgien-dentiste Karel Klíma de l'université Charles de Prague.
Un autre problème auquel les deux chercheurs s'attaquent est celui des bactéries buccales qui accèdent aux tissus lors d'interventions chirurgicales sur les mâchoires et le visage. "Un biofilm peut s'établir très rapidement, ce qui peut nécessiter le retrait de plaques et de vis en titane après l'opération, avant même la guérison d'une fracture", explique M. Klíma. Un robot en oxyde de titane pourrait être administré aux implants à l'aide d'une seringue, puis activé chimiquement ou par la lumière pour générer des espèces actives d'oxygène afin de tuer les bactéries. Des exemples de quelques micromètres de longueur ont été construits jusqu'à présent, mais des robots beaucoup plus petits - de quelques centaines de nanomètres seulement - sont l'objectif ultime.
Il est clair que l'on est loin du parachutage de robots dans des tumeurs difficiles à atteindre au plus profond d'une personne. Mais la vague croissante d'expériences in vivo et l'implication de plus en plus grande des cliniciens suggèrent que les microrobots pourraient bien être en train de quitter le port pour leur long voyage vers la clinique.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00859-0
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